Hiperprolaktinemi

Hiperprolaktinemi hipotalamo-hipofizer aksın en sık görülen endokrin bozukluğudur. Hiperprolaktinemi nedeniyle gelişmiş olan klinik sendromlar antik çağlardan beri bilinmesine rağmen, hastalığın biyokimyasal olarak insan prolaktininin saf olarak elde edilmesi ve insan büyüme hormonundan farklı olduğunun gösterilmesi ancak 1971 yılında olmuştur.

Prolaktin sekresyonu hipotalamusun salgıladığı prolaktin inhibitör faktörlerinin (PIF) üzerinden kontrol edilir, bu faktörler ön hipofize hipotalamo-hipofizer damarlar yolu ile gelir. Ana fizyolojik PIF olan dopamin, laktotrof hücreler üzerindeki D2 reseptörleri üzerinden etkisini gösterir. Hipotalamo-hipofizer bağlantının kesilmesi dopaminin laktotroflara ulaşmasını, dopamin reseptörlerine bazı ilaçların ulaşmasını engeller ve prolaktin sekresyonunda artışa yol açar.

Prolaktin sekresyonu ayrıca prolaktin salgılatan faktörlerden olan vazoaktif intestinal peptit ve tirotropin salgılatıcı hormondan da etkilenir ancak bu maddelerin etkisinin fizyolojik önemi henüz açıklanamamıştır .

Molekül ağırlığı 23,000 olan ve 199 amino asitten oluşan prolaktinin, hafif ve kronik olarak yüksek seyretmesi reprodüktif fonksiyonları olumsuz yönde etkilemesine rağmen, hafif ancak akut olarak yükselen prolaktin seviyesi normal fizyolojik uyaranlara yanıt olarak gelişebilir ve herhangi bir reprodüktif fonksiyon bozukluğuna yolaçmaz. Prolaktin seviyesini kontrol eden faktörleri bilmek fizyolojik ve patolojik hiperprolaktinemiyi ayırmada ve tedavinin yönlemdirilmesinde faydalı olacaktır.

Epidemiyoloji

Görülme oranı geniş sınırlar içinde değişiklik göstermektedir. Normal erişkin popülasyondaki oran %0.4’iken, infertil kadın popülasyonundaki oran %9-17’lere kadar çıkabilir. Aile planlaması kliniklerinde oran %5, erişkinlikte başlayan amenoresi olan kadınlarda %9 ve polikistik over sendromu olan kadınlarda %17, civarındadır.

Etyoloji

Etyoloji fizyolojik, farmakolojik veya patolojik orijinli olabilir.

Fizyolojik hiperprolaktinemide genellikle prolaktin düzeyleri hafif veya orta derecede yüksektir. Hiperprolaktineminin fizyolojik sebepleri içerisinde kuşkusuz en sık olanı gebeliktir. Normal gebelik esnasında, serum prolaktin seviyeleri 200-500 ng/ml (4000-10000 mU/L) düzeylerine ulaşır. Ayrıca laktasyon döneminde, meme başı uyarılması ile, seksüel ilişkiden sonra, cerrahi, hipoglisemi, myokard enfarktüsü, senkop, travma gibi stres durumlarında, uyku, yemek yeme ve egzersiz esnasında prolaktin seviyeleri artar. Laktasyon sırasında (özellikle postpartum 4 ile 6 hafta süresince) ve meme başının uyarılması ile yükselen prolaktin seviyelerinin mammary interna siniri stimülasyonu üzerinden olduğu düşünülmektedir.

Bazı hastalarda yüksek serum prolaktin düzeyleri saptanmasına rağmen hiçbir hiperprolaktinemi belirtisi olmaz. Bu durum bazen “büyük prolaktin” veya makroprolaktin olarak adlandırılan prolaktinin dimer, trimer veya polimeri veya prolaktin-immün globülin kompleksleri olan maddelerin prolaktin seviyeleri ölçerken gözükerek sonuç serum seviylerini arttırıp ancak fizyolojik olarak aktif olmamaları ile açıklanmaktadır.

Hiperprolaktineminin farmakolojik sebepleri içinde dopamin reseptör antagonistleri (antipsikotiklerden fenotiazinler, butrifenonlar, risperidon, sülprid ve antiemetiklerden metoklopromid ve domperidon gibi), dopamin azaltan ilaçlar (alfa metildopa ve rezerpin), antidepresanlar (trsiklikler ve serotonin reuptake inhibitörleri), bazı hormonlar (yüksek doz östrojen ve antiandrojenler gibi), opiatlar, verapamil ve parenteral yolla verilen simetidin sayılabilir.

Prolaktinoma, bazı mikst hipofiz adenomları, intrasellar kist, Rathke kisti gibi hipofizer sebepler patolojik hiperprolaktinemi sebepleri arasındadır. Prolaktinomalar fonksiyonel hipofiz tümörlerinin %25-30’unu oluştururlar. Bu tümörler kronik hiperprolaktineminin en sık sebebini oluşturur. Hipotalamus ve hipotalamo-hipofizer yollardan kaynaklanan patolojik sebepler içerisinde ise sarkoidoz, tüberküloz gibi granülomatoz hastalıklar, kraniofaringeom, hamartom veya metastatik tümörler, kranyal radiasyon almış olmak, boş sella sendromu, vasküler anevrizmalar ve lenfositik hipofizit sayılabilir.

Hiperprolaktinemiye sebep olan diğer hastalıklar ise primer hipotiroidi, kronik renal yetmezlik, siroz, göğüs duvarına travma, PCOS, prolaktinin ektopik salındığı bronkojenik karsinom veya hipernefrom gibi hastalık ve tümörlerdir. Primer hipotiroidisi olan hastaların %40’ında hafif artmış prolaktin seviyeleri bulunur ve tiroid hormonu replasmanı ile prolaktin seviyeleri normale geri döner.

Teşhis

Hiperprolaktineminin klinik tablosu hipogonadizm, galaktore ve eğer sebep tümörse, tümörün kitle etkisi ile ilişkili semptomlarından oluşur. Kadınlarda oligomenore, amenore, infertilite, azalmış libido ve tekrarlayan düşükler şeklinde kendini gösterebilir. Premenopozal kadınlarda sıklıkla östrojen ve prolaktinin ikisine de bağımlı olarak gelişen galaktore sıktır. Ortalama olguların %30’unda galaktore görülür.

Hiperprolaktinemik kadınlar, hirsütizm ve akne gibi kronik hiperandrojenizm semptomlarıyla da kliniğe başvurabilir. Bu semptomların oluşmasındaki mekanizma ise adrenal bezlerden artmış dehidroepiandrosteron sülfat salınımıdır.Klinik semptomlar her zaman hiperprolaktin seviyesi ile korele olmayabilir.

Hiperprolaktineminin tanısı genellikle iki ayrı zamanda ölçülmüş prolaktin düzeyinin laboratuvarca belirlenmiş düzeylerden yüksek saptanması ile konulur (genelde 20-25 ng/ml veya 400-500 mU/L). Eğer bariz bir hiperprolaktinemi durumu mevcut ise, altta yatan neden mutlaka ortaya çıkarılmalıdır. Prolaktinoma bir kenara bırakıldığında, hiperprolaktinemi yapan en önemli üç etken: Gebelik, primer hipertiroidi ve ilaç kullanımıdır. Eğer dikkatli alınmış bir anamnez, ve ilaç kullanımı açısından bir özellik yoksa, fizik muayene bulguları, serum biyokimyası, tiroid fonksiyon testleri normal, gebelik testi negatif ise, hastada büyük ihtimalle hipotalamik-hipofizer etyolojiye bağlı bir hiperprolaktinemi mevcuttur. Eğer sebep primer hipotiroidi ise tiroksin içeren ilaçlar verildikten sonra prolaktin düzeylerinin normale dönüp dönmediği kontrol edilmelidir. Eğer serum prolaktin seviyelerini arttıracak ilaçlar kullanılıyorsa bu ilaçlar serum alınmadan önceki 48-72 saatlik süre için kesilmelidir.

Nedeni açıklanamamış hiperprolaktinemisi olan her hastada hipotalamo-hipofizer bölgenin radyolojik tetkiki yapılmalıdır. Hafif artmış serum prolaktini fonksiyonel olmayan bir hipofizer adenom veya kraniofaringeoma bağlı olabilir. Ancak 250 ng/ml’nin üzerinde olan prolaktin seviyeleri genellikle her zaman prolaktinoma ile uyumludur. Sella bölgesini en iyi gösteren tetkik MR incelemesidir. Bu tetkik özellikle mikroadenomu olan olgularda daha yararlıdır. Eğer MR ile herhangi bir bir adenom izlenmiyor ve diğer hiperprolaktinemi sebepleri de ekarte edilmişse o zaman idiopatik hiperprolaktinemiden söz edilir.

Tedavi

Hiperprolaktineminin altında yatan neden ortaya çıkarılmalı ve tedavi nedene göre yapılmalıdır. Semptomlarda amenore, infertilite, kitle basısına ait bulgular (başağrısı ve görme bozuklukları gibi) veya makroadenom saptanması tedaviyi mutlak gerektiren durumlardır.Tedaviye başlamak için diğer relatif indikasyonlar arasında galaktore, ovulatuvar disfonksiyon, azalmış libido, akne, hirsutizm, osteopeni ve başağrısı sayılabilir. Mikroprolaktinomalar için tedavinin hedefi prolaktin seviyelerinin normalleştirilmesi, gonadal fonksiyonların düzeltilmesi ve kronik hiperprolaktinemiye bağlı olumsuz etkilerin önlenmesidir. Diğer bir hedef de eğer tümör varsa tümörün küçültülerek bası semptomlarının ortadan kaldırılmasıdır. Tedavi seçenekleri arasında obzervasyon, medikal, cerrahi ve radyoterapi sayılabilir.

Obzervasyon

İdiopatik hiperprolaktinemisi olup çocuk istemeyen, hipogonadizm ve kemik dansitesinde azalma olmayan kadınlar seri ölçülen prolaktin seviyeleri ile takip edilebilirler.
Tedavi edilmemiş prolaktinomaların doğal seyri net olarak belirlenememiş olsa da, milroprolaktinomaların makroprolaktinomalara dönüşme ihtimali düşüktür; bu oran %10’dan azdır. Küçük tümörleri olan, gonad fonksiyonları normal olarak seyreden, ve tedavi için başka ek bir indikasyonu bulunmayan hastalar seri serum prolaktin seviyeleri ve MR ile takip edilebilir.

Bromokriptin

Bromokriptin klinik kullanıma sunulan ilk dopamin agonistidir.. Yarılanma ömrü kısa olduğu için günde 2 veya 3 kez alınmalıdır. İlaç hastaların %80-90’ında serum prolaktin seviyelerini normale düşürür, gonadal fonksiyonları normal hale getirir ve tümör boyutunda değişik miktarlarda küçülmeye sebep olur. Ne yazık ki, yan etkilerinden dolayı hastaların yaklaşık %12’si ilacın teröpatik dozlarını tolere edememektedir. Hastaların yaklaşık %60’ında görülen bulantı ve kusma en sık yan etkilerdendir. Bromokriptinin en sık görülen nörolojik yan etkisi ise başağrısıdır. Diğer yan etkileri arasında Raynaud tipi sendrom, yorgunluk, bacak krampları, nazal konjesyon, anksiyete, depresyon, konfüzyon, ses halusinasyonları, uykusuzluk, paranoya, görmede bulanıklık, parestezi ve uykuda kabuslar sayılabilir. Yan etkiler genelde ilaca düşük dozdan başlanarak giderilebilir (0.625mg veya 1.25 mg/dl).Doz tedricen arttırılır. İlaç vajinal yolla verildiğinde etkisi 24 saat kadar sürmektedir ve olası gastrointestinal yan etkilerini azaltmaktadır. Teröpatik dozlar genelde 2.5-l0mg/dl olmakla beraber hastaların %5-17 arasında tedaviye karşı direnç vardır.

Kabergolin

Kabergolin de D2 reseptörüne yüksek affinite ve selektivite ile bağlanan bir ergot türevidir. Bu ilacın yarılanma ömrü çok uzundur, yaklaşık 65 saat. Tedavi gereğinde haftada iki kez alınarak da idame edilebilir. Kabergolin ile tedavi edilen hastaların %85-86’sında normal serum prolaktin seviyeleri saptanmış ve %90’nında normal gonadal fonksiyon sağlandığı görülmüştür. Yan etkileri bromokriptin ile benzerdir. Bazı çalışmalarda kabergolinin bromokriptine göre daha iyi tolere edildiği izlenmiştir.

Tedavinin süresi

Yakın zamanda yapılan çalışmalar prolaktinoması olan hastalarda dopamin agonisti tedavisinin sürekli olmasına gerek olmadığı sonucuna varmıştır. Ortalama 3.7 yıl bromokriptin kullanan hastaların %93’ünde hiperprolaktineminin tedavinin bırakılmasından sonraki 5 ile 14 hafta içinde geri döndüğü izlenmiştir. Ancak bu hastaların sadece birinde tümörün tekrar ekspanse olduğu görülmüştür.
Genellikle 2 ile 5 yıllık dopamin agonisti kullanıldıktan sonra dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülebilir. Ani olarak tedavinin kesilmesi küçük tümörü olan hastalarda düşünülebilir, ancak makroprolaktinomalı hastalarda doz tedricen azaltılarak ilaç kesilmelidir.Hiperprolaktinemik hastalarda menopoz ve gebelik sonrasında dopamin agonist tedavisi ihtiyacı tekrar değerlendirlimelidir.

Dopamin Agonist Tedavisinin Fetus Üzerine Etkileri Bromokriptinin in utero dönemdeki etkileri çok merkezli bir çalışma ile 2587 gebelik üzerinde değerlendirilmiş ve ilaçların spontan abortus, konjenital anomali, çoğul gebelik risklerini arttırmadığı ve postnatal gelişme üzerine herhangi bir olumsuz etkilerinin bulunmadığı sonucuna varılmıştır. Yine de önerilen gebeliğin teşhisi ile beraber bu ilaçların kullanımı bırakılmalıdır.

Gebeliğin Prolaktinomalar Üzerine Etkileri

Gebelik sırasında, normal bir hipofiz bezi laktotrofların sayısının ve büyüklüklerinin artması ile yaklaşık %70 oranında büyür.Gebelikte 6 ile 20 kat arasında artan prolaktin sekresyonunun ileri derecede artmış hiperöstrojenizme bağlı olduğu düşünülmektedir. Mikroprolaktinoması olan hastalarda anlamlı dercede semptomları arttıran tümör büyümesi oranı %1.3’tür. Makroadenomlu hastalarda aynı oran %23 kadardır. Ancak gebelik sırasında prolaktin seviyelerinin takibi tümör büyümesini iyi göstermez çünkü zaten prolaktin seviyeleri oldukça artmıştır. Aylık görme alanı muayenesi makroadenomu olan hastalarda en iyi izlem yoludur. Semptomatik tümör büyümesi saptanan hastalarda cerrahi yerine bromokriptin tedavisi daha faydalıdır.
edilebilir.

Cerrahi

Transsfenoidal cerrahi tedavisi 1970’lerde dopamin agonistlerinin bulunmadığı zamanlarda prolaktinomalar için popüler bir tedavi metoduydu. Giderek azalan indikasyonlarla kullanılan cerrahi tedavi, bugün için medikal tedaviye cevap vermeyen, ve tedaviyi tolere edemeyen hastalarda kullanılan bir seçenektir. Dopamin antagonistlerinin noninvazif bir tedavi seçeneği olması avantajı olsa da, transsfenoidal cerrahinin; seçilmiş hastalarda tam anlamıyla kür sağlama ihtimali vardır.Buna karşın cerrahinin önemli dezavantajları arasında hipopituitarizm ve çok az da olsa bir mortalite riski vardır.

 

Cerrahi başarı oranları cerrahın tecrubesi ve becerisine bağlıdır. Mikroprolaktinomaların cerrahi tedavisinde postoperatif dönemde normal prolakitn seviyelerine hastaların %74’ünde ulaşılmıştır. Nüks oranı ise %21 civarındadır ve genellikle ameliyattan sonraki ilk yıl içinde olmaktadır. Uzun dönemli kür oranları ise %50-60 civarında hesaplanmıştır. Son yıllarda yapılan bir çalışmada intrasellar mikroadenomlardaki tedavinin başarısı %91’iken suprasellar uzanım gösteren tümörlerde bu oran %83’e, kavernöz sinüs uzanımı ile %59’a düşmektedir. 4-6 haftalık bir bromokriptin tedavisinin tümörün hacmını küçülterek operasyonu kolaylaştıraçağı bunun karşıtı 3 aydan fazla devam eden bir tedavinin ise fibrosise neden olarak operasyonu zorlaştıraçağını ileri sürenler var.

Cerrahi nedeniyle morbidite ve mortalite oranları merkezden merkeze değişmekle beraber son yıllarda muhtemelen daha iyi görüntüleme tekniklerine bağlı olarak iyileşme göstermektedir. En sık görülen komplikasyon hipopituitarizmdir. İngiltere’den çıkan bir çalışmada mikroadenom rezeksiyonundan sonra postoperatif dönemde hastaların %26’sında büyüme hormonu eksikliği ve %16’sında kalıcı diabetes insipidus geliştiği belirtilmektedir (13). Ama 219 vakalık bir başka seride hipopituitarizm gözlenmezken hastaların toplam %3’ünde komplikasyon gelişmiştir. Postoperatif dönemde, ameliyattan 1-2 gün sonra bakılan prolaktin seviyesi uzun süreli remisyonla en iyi bağlantı gösteren parametredir.